प्रौद्योगिकी के अलावा, ग्लाइकोसाइड्स का संश्लेषण हमेशा से विज्ञान के लिए रुचिकर रहा है, क्योंकि यह प्रकृति में एक बहुत ही सामान्य प्रतिक्रिया है।श्मिट और तोशिमा और तात्सुता के हालिया पत्रों, साथ ही उनमें उद्धृत कई संदर्भों ने सिंथेटिक संभावनाओं की एक विस्तृत श्रृंखला पर टिप्पणी की है।
ग्लाइकोसाइड के संश्लेषण में, एक बहु-शर्करा घटक को न्यूक्लियोफाइल, जैसे अल्कोहल, कार्बोहाइड्रेट, या प्रोटीन के साथ जोड़ा जाता है, यदि कार्बोहाइड्रेट के हाइड्रॉक्सिल समूहों में से एक के साथ चयनात्मक प्रतिक्रिया की आवश्यकता होती है, तो अन्य सभी कार्यों को संरक्षित किया जाना चाहिए पहला कदम।सिद्धांत रूप में, एंजाइमेटिक या माइक्रोबियल प्रक्रियाएं, उनकी चयनात्मकता के कारण, क्षेत्रों में ग्लाइकोसाइड्स से जटिल रासायनिक सुरक्षा और डिप्रोटेक्शन चरणों को चुनिंदा रूप से प्रतिस्थापित कर सकती हैं।हालाँकि, एल्काइल ग्लाइकोसाइड्स के लंबे इतिहास के कारण, ग्लाइकोसाइड्स के संश्लेषण में एंजाइमों के अनुप्रयोग का व्यापक रूप से अध्ययन और अनुप्रयोग नहीं किया गया है।
उपयुक्त एंजाइम प्रणालियों की क्षमता और उच्च उत्पादन लागत के कारण, एल्काइल पॉलीग्लाइकोसाइड्स का एंजाइमेटिक संश्लेषण औद्योगिक स्तर पर अपग्रेड करने के लिए तैयार नहीं है, और रासायनिक तरीकों को प्राथमिकता दी जाती है।
1870 में, मैकॉली ने एसिटाइल क्लोराइड के साथ डेक्सट्रोज़ (ग्लूकोज) की प्रतिक्रिया से "एसिटोक्लोरहाइड्रोज़" (1, चित्र 2) के संश्लेषण की सूचना दी, जिससे अंततः ग्लाइकोसाइड संश्लेषण मार्गों का इतिहास सामने आया।

टेट्रा-0-एसिटाइल-ग्लूकोपाइरानोसिल हैलाइड्स (एसीटोहैलोग्लूकोज) को बाद में शुद्ध एल्काइल ग्लूकोसाइड्स के स्टीरियोसेलेक्टिव संश्लेषण के लिए उपयोगी मध्यवर्ती पाया गया।1879 में, आर्थर माइकल कोली के मध्यवर्ती और फेनोलेट्स से निश्चित, क्रिस्टलीकरण योग्य एरिल ग्लाइकोसाइड तैयार करने में सफल रहे।(एरो-,चित्र 2)।
1901 में, कार्बोहाइड्रेट और हाइड्रॉक्सिलिक एग्लिकॉन्स की एक विस्तृत श्रृंखला के लिए माइकल का संश्लेषण, जब डब्ल्यू.कोएनिग्स और ई.नॉर ने अपनी बेहतर स्टीरियोसेलेक्टिव ग्लाइकोसिडेशन प्रक्रिया शुरू की (चित्रा 3)।प्रतिक्रिया में एनोमेरिक कार्बन में एक एसएन 2 प्रतिस्थापन शामिल होता है और कॉन्फ़िगरेशन के व्युत्क्रम के साथ स्टीरियोसेलेक्टिव रूप से आगे बढ़ता है, उदाहरण के लिए एसियोब्रोमोग्लुकोस मध्यवर्ती 3 के β-एनोमर से α-ग्लूकोसाइड 4 का उत्पादन होता है। कोएनिग्स-नॉर संश्लेषण चांदी की उपस्थिति में होता है या पारा प्रवर्तक.

1893 में, एमिल फिशर ने एल्काइल ग्लूकोसाइड के संश्लेषण के लिए एक मौलिक रूप से अलग दृष्टिकोण का प्रस्ताव रखा।यह प्रक्रिया अब "फिशर ग्लाइकोसिडेशन" के रूप में जानी जाती है और इसमें अल्कोहल के साथ ग्लाइकोज़ की एसिड-उत्प्रेरित प्रतिक्रिया शामिल होती है।फिर भी, किसी भी ऐतिहासिक विवरण में 1874 में हाइड्रोक्लोरिक एसिड की उपस्थिति में डेक्सट्रोज़ को निर्जल इथेनॉल के साथ परिवर्तित करने के ए.गौटियर के पहले रिपोर्ट किए गए प्रयास को भी शामिल किया जाना चाहिए।भ्रामक तात्विक विश्लेषण के कारण, गौटियर का मानना ​​था कि उसने "डाइग्लूकोज़" प्राप्त कर लिया है।फिशर ने बाद में प्रदर्शित किया कि गौटियर का "डाइग्लूकोज" वास्तव में मुख्य रूप से एथिल ग्लूकोसाइड था (चित्र 4)।

फिशर ने एथिल ग्लूकोसाइड की संरचना को सही ढंग से परिभाषित किया, जैसा कि प्रस्तावित ऐतिहासिक फ़्यूरानोसिडिक फॉर्मूला से देखा जा सकता है।वास्तव में, फिशर ग्लाइकोसिडेशन उत्पाद जटिल होते हैं, ज्यादातर α/β-एनोमर्स और पाइरानोसाइड/फ्यूरानोसाइड आइसोमर्स के संतुलन मिश्रण होते हैं जिनमें यादृच्छिक रूप से जुड़े ग्लाइकोसाइड ऑलिगोमर्स भी शामिल होते हैं।
तदनुसार, व्यक्तिगत आणविक प्रजातियों को फिशर प्रतिक्रिया मिश्रण से अलग करना आसान नहीं है, जो अतीत में एक गंभीर समस्या रही है।इस संश्लेषण विधि में कुछ सुधार के बाद, फिशर ने बाद में अपनी जांच के लिए कोएनिग्स-नॉर संश्लेषण को अपनाया।इस प्रक्रिया का उपयोग करते हुए, ई. फिशर और बी. हेलफेरिच 1911 में सर्फेक्टेंट गुणों को प्रदर्शित करने वाली लंबी श्रृंखला वाले एल्काइल ग्लूकोसाइड के संश्लेषण की रिपोर्ट करने वाले पहले व्यक्ति थे।
1893 की शुरुआत में, फिशर ने एल्काइल ग्लाइकोसाइड्स के आवश्यक गुणों को सही ढंग से देखा था, जैसे कि ऑक्सीकरण और हाइड्रोलिसिस के प्रति उनकी उच्च स्थिरता, विशेष रूप से दृढ़ता से क्षारीय मीडिया में।सर्फेक्टेंट अनुप्रयोगों में एल्काइल पॉलीग्लाइकोसाइड्स के लिए दोनों विशेषताएं मूल्यवान हैं।
ग्लाइकोसाइडेशन प्रतिक्रिया से संबंधित अनुसंधान अभी भी जारी है और हाल के दिनों में ग्लाइकोसाइड के कई दिलचस्प मार्ग विकसित किए गए हैं।ग्लाइकोसाइड के संश्लेषण की कुछ प्रक्रियाओं को चित्र 5 में संक्षेपित किया गया है।
सामान्य तौर पर, रासायनिक ग्लाइकोसिडेशन प्रक्रियाओं को एसिड-उत्प्रेरित ग्लाइकोसिल एक्सचेंज में जटिल ऑलिगोमर संतुलन की ओर ले जाने वाली प्रक्रियाओं में विभाजित किया जा सकता है।

उचित रूप से सक्रिय कार्बोहाइड्रेट सब्सट्रेट्स पर प्रतिक्रियाएं (फिशर ग्लाइकोसिडिक प्रतिक्रियाएं और असुरक्षित कार्बोहाइड्रेट अणुओं के साथ हाइड्रोजन फ्लोराइड (एचएफ) प्रतिक्रियाएं) और कैनेटीक्स नियंत्रित, अपरिवर्तनीय और मुख्य रूप से स्टीरियोटैक्सिक प्रतिस्थापन प्रतिक्रियाएं।दूसरे प्रकार की प्रक्रिया से प्रतिक्रियाओं के जटिल मिश्रण के बजाय व्यक्तिगत प्रजातियों का निर्माण हो सकता है, खासकर जब संरक्षण समूह तकनीकों के साथ जोड़ा जाता है।कार्बोहाइड्रेट एक्टोपिक कार्बन पर समूह छोड़ सकते हैं, जैसे हैलोजन परमाणु, सल्फोनिल, या ट्राइक्लोरोएसिटिमिडेट समूह, या ट्राइफ्लेट एस्टर में रूपांतरण से पहले बेस द्वारा सक्रिय किया जा सकता है।
हाइड्रोजन फ्लोराइड में या हाइड्रोजन फ्लोराइड और पाइरीडीन (पाइरिडिनियम पॉली [हाइड्रोजन फ्लोराइड]) के मिश्रण में ग्लाइकोसिडेशन के विशेष मामले में, ग्लाइकोसिल फ्लोराइड सीटू में बनते हैं और आसानी से ग्लाइकोसाइड में परिवर्तित हो जाते हैं, उदाहरण के लिए अल्कोहल के साथ।हाइड्रोजन फ्लोराइड को एक अत्यधिक सक्रिय, गैर-विघटित प्रतिक्रिया माध्यम के रूप में दिखाया गया था;संतुलन ऑटो संघनन (ऑलिगोमेराइजेशन) फिशर प्रक्रिया के समान देखा जाता है, हालांकि प्रतिक्रिया तंत्र संभवतः अलग है।
रासायनिक रूप से शुद्ध एल्काइल ग्लाइकोसाइड केवल बहुत विशेष अनुप्रयोगों के लिए उपयुक्त हैं।उदाहरण के लिए, झिल्ली प्रोटीन के क्रिस्टलीकरण के लिए जैव रासायनिक अनुसंधान में एल्काइल ग्लाइकोसाइड का सफलतापूर्वक उपयोग किया गया है, जैसे कि ऑक्टाइल β-डी-ग्लूकोपाइरानोसाइड की उपस्थिति में पोरिन और बैक्टीरियरहोडॉप्सिन का त्रि-आयामी क्रिस्टलीकरण (इस कार्य पर आधारित आगे के प्रयोग नोबेल की ओर ले जाते हैं) 1988 में डेसेनहोफ़र, ह्यूबर और मिशेल के लिए रसायन विज्ञान में पुरस्कार)।
एल्काइल पॉलीग्लाइकोसाइड्स के विकास के दौरान, विभिन्न प्रकार के मॉडल पदार्थों को संश्लेषित करने और उनकी जटिलता, मध्यवर्ती की अस्थिरता और प्रक्रिया की मात्रा और महत्वपूर्ण प्रकृति के कारण उनके भौतिक रासायनिक गुणों का अध्ययन करने के लिए प्रयोगशाला पैमाने पर स्टीरियोसेलेक्टिव तरीकों का उपयोग किया गया है। विध्वंसक, कोएनिग्स-नॉर प्रकार के संश्लेषण और अन्य सुरक्षात्मक समूह तकनीकें महत्वपूर्ण तकनीकी और आर्थिक समस्याएं पैदा करेंगी।फिशर-प्रकार की प्रक्रियाएं तुलनात्मक रूप से कम जटिल हैं और व्यावसायिक पैमाने पर करना आसान है और तदनुसार, बड़े पैमाने पर एल्काइल पॉलीग्लाइकोसाइड्स के उत्पादन के लिए पसंदीदा तरीका है।